Исследователи обнаружили, что способность бактериальной клетки поддерживать уровень рибозы (ключевого сахара для РНК и ДНК) в физиологических пределах критически влияет на её уязвимость к широкому спектру клинических антибиотиков. Баланс рибозы регулируется в пентозофосфатном пути метаболизма, гибко реагируя на доступ питательных веществ и стрессовые условия. Уникальное открытие состоит в том, что мутации в генах двух специфических ферментов этого пути нарушают точную регуляцию уровня рибозы. Эта утрата контроля делает бактерии, включая Escherichia coli, поразительно чувствительными к действию множества антибиотиков.
Новая эра борьбы с устойчивостью
Антибиотики за столетие спасли миллионы жизней, но их широкое применение привело к эволюции защитных механизмов бактерий. Сегодня ученые признают необходимость принципиально новых подходов для победы над устойчивыми патогенами. Ключ к повышению эффективности терапии — более глубокое понимание изменений в бактериальном метаболизме под воздействием различных антимикробных препаратов.
"Ахиллесова пята" бактериальной клетки
Команда Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, Медицинской школы Нью-Йоркского университета и Медицинского института Говарда Хьюза выявила: центральной слабостью бактерий является точный синтез рибозо-5-фосфата (рибозы). Этот сахар жизненно необходим для формирования структуры РНК и ДНК, а значит, для роста и деления любой клетки.
Эволюция метаболической ловкости
Синтез рибозы прошел длительный эволюционный путь, преобразовавшись из простой последовательности реакций в сложный регуляторный цикл — пентозофосфатный путь. Сначала клетка активно синтезирует рибозу из глюкозы для нужд генетического аппарата. Затем весь ее избыток возвращается в общий метаболизм для других целей. Этот путь работает как интеллектуальный сенсор, чутко координирующий потребности клетки с темпами роста, предотвращая расточительство ресурсов.
Перспективы создание новых препаратов
Обнаружение этого молекулярного «переключателя» рибозы — настоящий прорыв. Оно открывает светлую перспективу для разработки инновационных комбинированных препаратов, способных преодолеть лекарственную устойчивость опасных патогенов. Это исследование знаменует собой важный шаг вперед в непрекращающейся борьбе с инфекционными заболеваниями. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (РНФ).
Экспериментальная модель и ключевые модификации
В своем исследовании ученые выбрали кишечную палочку Escherichia coli в качестве прекрасной модели. Используя передовые методы генной инженерии, биологи создали три уникальные группы бактерий. У первой группы удалили ген, контролирующий стартовый этап пути фосфопентоз. Во второй группе был отключен следующий этап этого ключевого метаболического пути. Третья группа объединила обе мутации, что привело к кардинальному изменению синтеза рибозы. Этот процесс стал напоминать однонаправленный «первобытный» биосинтез, сохранившийся у удивительных архей (древних безъядерных организмов), некоторых представителей кишечной микрофлоры и растений.
Удивительная адаптивность и открытие уязвимости
Результаты поразили – ни одна из модификаций пентозофосфатного пути не замедлила рост микроорганизмов! Это подтверждает замечательную способность клетки гибко переключаться между путями синтеза рибозы. Однако открылась важная уязвимость: бактерии с отключенной первой стадией пути стали чувствительны к мощным антибиотикам – гентамицину, цефотаксиму, эритромицину и рифампицину, критически важным в клинической практике. Наиболее впечатляющим оказалось то, что при одновременном выключении обоих этапов выживало лишь 1% бактерий под воздействием антибиотиков.
Рибоза – ключ к повышению эффективности терапии
Исследователи с энтузиазмом установили, что повышенная чувствительность мутантов к препаратам напрямую связана с избытком рибозы в клетках. Ответ нашелся в дополнительных генетических изменениях: усиление расходования рибозы полностью восстановило стойкость бактерий с измененным пентозофосфатным путем к антибиотикам. Этот удивительный результат показывает, что общий метаболический «иммунитет» бактерий вдохновляюще зависит от правильного баланса синтеза и использования рибозы! Следовательно, направленное повышение уровня рибозы внутри клетки открывает многообещающий путь для преодоления устойчивости к антибиотикам.
«Мы с оптимизмом предполагаем, что воздействие на ключевые ферменты пентозофосфатного пути и механизмы использования рибозы позволит создать принципиально новые средства-помощники. Их задача – значительно повысить эффективность существующих лекарств в борьбе с инфекциями. В будущем нас ждут захватывающие исследования роли рибонуклеозидов – молекул-предшественников РНК – как перспективных модуляторов бактериальной чувствительности к терапии», — делится радостными перспективами участник проекта Татьяна Серегина, старший научный сотрудник лаборатории генетической регуляции метаболических процессов ИМБ РАН, чья работа поддержана грантом РНФ.
Источник: indicator.ru
